Erst 1804 wurde in Karlsruhe eine eigene katholische Pfarrei errichtet. Vier Jahre später wurde am heutigen Ort der Grundstein gelegt, 1814 am Stephanstag wurde die erste katholische Kirche in Karlsruhe eingeweiht. Patron ist der Heilige Stephanus in Anerkennung der Verdienste von Prinzessin Stephanie, einer Adoptivtochter Napoleons. Sie hatte nach Baden geheiratet und sich der katholischen Gemeinde angeschlossen.

Der Bau wurde von Friedrich Weinbrenner konzipiert. Zwischen Grundsteinlegung und Einweihung gab es zwischen ihm und der Kirchengemeinde teils heftige Auseinandersetzungen um die Pläne. Im Laufe ihrer über zweihundertjährigen Geschichte hat die Kirche mehrere Renovationen und Umbauten erfahren, die die Wirkung zum Teil stark verändert haben. Der heutige Zustand nach der Außensanierung von 1999 bis 2005 entspricht von der Idee her der Vorstellung Weinbrenners, mit dem Unterschied, dass er die Kirche verputzt hätte. Im Inneren hat man sich bei der Sanierung und Neugestaltung der Kirche daran gemacht, die Ideen des II. Vatikanischen Konzils umzusetzen.

1963 hat Emil Wachter für die Nordseite hinter dem Altar drei große Wandteppiche geschaffen, die das Leben und Sterben des Heiligen Stephanus in den Zusammenhang der ganzen Heilsgeschichte zwischen Schöpfung und himmlischem Jerusalem stellt.

Von Emil Sutor stammen der Kreuzweg und die Reliefs an den Seitenaltären.